sodium（最新突破我国学者发现老年痴呆症潜在机制肠道微生物起神效）

阿尔茨海默病（AD），是一种慢性神经退行性疾病，通常随着时间的推移开始缓慢并逐渐恶化，这是60-70％的痴呆病例的原因 。

最常见的早期症状是难以记住最近发生的事件。随着疾病的进展，症状可能包括语言问题，情绪波动，失去动力，不管理自我护理和行为问题。越来越多的证据表明，淀粉样蛋白假说认为细胞外淀粉样蛋白β（Aβ）沉积是该疾病的根本原因。该病目前尚无有效药物。我国学者近年来在阿尔茨海默病领域取得一系列成果：

2005年，孔令娜，耿美玉等人在中国的药学学报上发表了题为“酸性寡糖对阿尔茨海默病模型小鼠脑内基因表达的影响”的文章， 酸性寡糖971改善AD模型小鼠学习记忆功能可能与DNA损伤修复、神经生长、突触可塑性、免疫应答等相关基因的表达变化有一定关系。

2017年，耿美玉等人在中国药理学与毒理学杂志报道了GV-971的2期临床结果：Ⅱ期临床研究表明，971 安全性好、能明显改善轻中度AD 患者认知功能障碍。

2018年7月，中科院上海药物研究所研究员耿美玉带领科研团队经过21年持续努力自主研制的治疗阿尔茨海默症（俗称老年痴呆症）新药取得重大突破，其研发的“甘露寡糖二酸（GV-971）”顺利完成临床三期试验，迈过研制工作中最关键的一步（点击阅读）。

越来越多的证据表明肠道微生物的失调与阿尔茨海默病（AD）进展之间存在关联，但肠道微生物群在AD发病机制中的作用仍然模糊不清。

最近，中国科学院上海药物所耿美玉团队在Cell Research 在线发表题为“Sodium oligomannate therapeutically remodels gut microbiota and suppresses gut bacterial amino acids-shaped neuroinflammation to inhibit Alzheimer’s disease progression”的研究论文，该研究使用AD小鼠模型，发现在AD进展期间，肠道微生物群组成的改变导致苯丙氨酸和异亮氨酸的外周积累，其刺激促炎性T辅助细胞1（Th1）细胞的分化和增殖。

脑浸润的外周Th1免疫细胞与M1小胶质细胞激活有关，导致AD相关的神经炎症。重要的是，在由AD引起的轻度认知障碍（MCI）的两个小的独立队列中也观察到苯丙氨酸和异亮氨酸浓度的升高以及血液中Th1细胞频率的增加。此外，GV-971，一种在中国的3期临床试验中表现出稳定和一致的认知改善的低聚甘油钠，抑制肠道失调和相关的苯丙氨酸/异亮氨酸积累，利用神经炎症并逆转认知障碍。总之，该研究结果突出了肠道微生物群失调促进神经炎症在AD进展中的作用，并提出了通过重塑肠道微生物群进行AD治疗的新策略。

尽管在治疗阿尔茨海默病（AD）方面做出了巨大努力，但过去几十年见证了β-淀粉样蛋白（Aβ） - 或以tau为中心的治疗策略在后期临床试验中的持续失败，这促使人们重新考虑新治疗策略。最近，大量研究表明肠道微生物群与宿主先天性和适应性免疫系统之间存在动态相互作用。肠道微生物群的生态失调可能危害宿主的免疫反应并促进其发展各种炎症性疾病。这似乎也是AD相关炎症的病例。

在5XFAD转基因（Tg）小鼠的疾病进展期间肠道生态失调和免疫细胞变化

来自动物和人类研究的新证据支持肠道微生物群的生态失调与AD发育过程中小胶质细胞激活之间的关联。例如，Minter等人发现肠道微生物多样性的失调影响神经炎症和淀粉样变性。此外，在AD患者的死后脑样本中发现肠道微生物群产生的脂多糖（LPS），外周注射LPS可促进小胶质细胞激活。所有证据表明，肠道微生物群可能参与调节AD中的小胶质细胞激活和神经炎症。除了小胶质细胞激活之外，在AD相关的神经炎症中浸润外周免疫细胞（例如CD4 +和CD8 + T细胞等）的作用也越来越受到重视。例如，据报道外周1型和17型T辅助细胞（Th1，Th17）与多种AD小鼠模型中炎性细胞因子的释放有关。

肠道微生物群是免疫细胞浸润和小胶质细胞激活所必需的

目前对AD进展中肠道和大脑之间联系的理解仍然非常有限。目前尚不清楚哪种类型的浸润免疫细胞在AD发育中具有功能参与。促进外周免疫细胞的潜在驱动力渗入大脑，导致住院神经炎症的增强，仍然模糊不清。此外，随着微生物群代谢物的重要性开始显现，必须理解在AD进展中将肠道微生物群与脑神经炎症联系起来的特定代谢物。

GV-971通过利用氨基酸代谢抑制神经炎症

本研究旨在探讨肠道微生物群与AD进展之间的机制联系，并探讨潜在的干预策略。为此，研究人员研究了肠道微生物群的动态变化与AD发展不同阶段的神经炎症之间的关联，并探讨了肠道微生物群与代谢物方面神经炎症之间可能的机制联系。特别地，研究人员利用称为GV-971的寡糖抗AD药物作为探针来评估，通过靶向肠道微生物群的潜在干预方法。GV-971是酸性线性寡糖的混合物，其范围从二聚体到十聚体（分子量高达~1kDa）。最近，GV-971在中国完成了AD的3期临床试验，并成功实现了其改善认知障碍的主要终点（未发表的数据）。

该研究使用AD小鼠模型，发现在AD进展期间，肠道微生物群组成的改变导致苯丙氨酸和异亮氨酸的外周积累，其刺激促炎性T辅助细胞1（Th1）细胞的分化和增殖。脑浸润的外周Th1免疫细胞与M1小胶质细胞激活有关，导致AD相关的神经炎症。重要的是，在由AD引起的轻度认知障碍（MCI）的两个小的独立队列中也观察到苯丙氨酸和异亮氨酸浓度的升高以及血液中Th1细胞频率的增加。

AD进展中肠 - 脑轴的示意图和干预策略

此外，GV-971，一种在中国的3期临床试验中表现出稳定和一致的认知改善的低聚甘油钠，抑制肠道失调和相关的苯丙氨酸/异亮氨酸积累，利用神经炎症并逆转认知障碍。总之，该研究结果突出了肠道微生物群失调促进神经炎症在AD进展中的作用，并提出了通过重塑肠道微生物群进行AD治疗的新策略。

参考信息：

https://www.nature.com/articles/s41422-019-0216-x